动物专用头孢噻呋

动物专用头孢噻呋

王慧，陈小军，刘伟，董伟，孙志良

头孢噻呋(Ceftiofur)又名赛得福，是第l个专用于动物的第3代头孢菌素类抗生素。对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用。头孢噻呋由LabeeuwB等于l984年首先半合成，其后美国法玛西亚一普强公司(Pharmacia&Upjohn)将其做成钠盐的冻干粉及盐酸盐的混悬液(商品名为Naxcel或Excenel)用于动物疾病的治疗。l988年，美国药品与食品管理局(FDA)批准了头孢噻呋钠用于治疗牛呼吸道细菌性疾病。此后FDA又陆续批准了头孢噻呋钠及盐酸头孢噻呋用于l日龄鸡、火鸡等。到目前为止，头孢噻呋钠盐和盐酸头孢噻呋已被美国、日本和欧洲一些国家正式批准用于治疗牛、羊、猪、禽等动物的细菌性疾病。近年来，美国辉瑞动物保健公司又开发了一种新剂型的头孢噻呋，即结晶性头孢噻呋游离酸(ceftiofurcrystallinefreeacid，CCFA)，它的商品名为Excede，随后对该药的临床疗效做了大量研究。1996年，该药销售额在全球范围内达l．09亿美元，在该年度兽药销售中居第10位。2001年，该药成为全球30种主要兽药产品中销售增长最快的药品。在我国，目前有包括山东鲁抗在内的几家公司已被批准生产头孢噻呋。

1理化性质及合成

1．1理化性质

头孢噻呋为类白色粉末，不溶于水，热分解温度为212℃，pH7．0时的溶解度为8mg／mL。头孢噻呋的分子式为C19Hl7N5O7S3，分子量为523．55，化学名为[6R一[-6α，7β(z)]]7一[[(α一氨基一4一噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]一3一EE(2一呋喃羰基)硫代]甲基]一8一氧代一5一硫杂一l一氮杂双环[4，2，0]辛一2一烯一2一羧酸。因在噻唑基上具有氨基，在氮杂双环上具有羧基，故为酸碱两性化合物，可与氢氧化钠及盐酸反应生成酸性可溶性盐及碱性可溶性盐。并且其钠盐及盐酸盐的干燥粉末较为稳定，有效期可达两年以上，但其水溶液在15℃～30℃可保存l2h，在2℃～8℃可保存7d，冷冻可保存8周，故宜临用时稀释溶解配制。然而，头孢噻呋在强酸性和强碱性环境中易被破坏，在高温的条件下易分解。因此，临床应用时多制成钠盐。

1．2半合成

头孢噻呋可以7一氨基头孢烷酸(7一ACA)为原料，先与呋喃一2一甲硫羟酸缩合得到7一氨基一3一[(2一呋喃基羰基)硫甲基]一3一头孢烯一4一羧酸，再与活性硫酯(AE-活性酯)反应得头孢噻呋酸，然后依次将之转化为头孢噻呋盐酸盐及头孢噻呋钠n]。这一方法简化了操作，以7-ACA计算，总重量收率可达78．9％，且产品质量较好，成本较低，易于工业化生产。

2作用机理及特点

头孢噻呋的作用机理与其他β内酰胺类相同，能够与细菌的受体结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁合成的转肽酶、羧肽酶和内肽酶，阻止肽链交叉联结延长。转肽酶被抑制从而阻断了黏肽的合成，黏肽是细菌细胞壁的重要组成成分，故可使细菌细胞壁缺失而死亡，从而达到快速杀菌的功效。头孢噻呋具有以下特点：①抗菌谱广，抗菌活性强；②具有稳定的内β酰胺环，不易产生耐药性或交叉耐药性，可用于易产生耐药性的金黄色葡萄球菌感染；③在感染组织中药物浓度比在正常组织中高2倍～4倍，呈现有选择性的集中分布，发挥杀菌作用；④其吸收迅速，生物利用度高；⑤与体内蛋白质结合率高，形成库存杀菌力，半衰期长，药效持久。

3抗菌活性

国内外大量的资料均表明头孢噻呋抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性菌、阴性菌及一些厌氧菌都有很强的抗菌活性。

王付民等报道了头孢噻呋对几种不同细菌的最小抑菌浓度。结果表明，头孢噻呋对链球菌、巴氏杆菌、大肠埃希菌和沙门菌的MIC值均较小，作用明显。SalmonSA等研究了头孢噻呋及其主要代谢物去呋喃羰基头孢噻呋(DFC)对539株兽医临床分离的病原菌的抑菌试验结果表明，二者对革兰氏阴性菌的抗菌活性相同或接近，MIC值相差不超过一个稀释倍数。对葡萄球菌属，头孢噻呋的MIC为1μg／mL，DFC的MIC90为4．0μg／mL～8．0μg／mL；对从牛、马体内分离到的链球菌属，头孢噻呋的MIC≤0．0019μg／mL，DFC的MIC90为0．03μg／mL，两种药物对所测菌属都高度敏感。胡振英等对21种畜禽常见病原菌的抑制试验表明，国产头孢噻呋钠对猪链球菌、猪放线杆菌、巴氏杆菌、大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌、肺炎克雷伯、停乳链球菌和无乳链球菌的MIC为0．5μg／mL～O．06μg／mL；对猪丹毒杆菌、奶牛乳房炎链球菌、猪金黄色葡萄球菌、牛金黄色葡萄球菌的MIC为0．25μg／mL～32μg／mL；对绿脓杆菌的MIC为64μg／mL～125μg／mL。

4抗菌后效应

抗菌后效应(postantibioticseffect，PAE)是指抗菌药物与细菌短暂接触以后，将抗菌药物完全除去，细菌的生长仍受到抑制的效应。PAE是药效学的新指标，对制定给药方案、延长给药时间、节省人力物力等具有实用意义。

王付民等对头孢噻呋的抗菌后效应做了相关的研究并证实，头孢噻呋对鸡大肠埃希菌078、鸡白痢沙门菌C79